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解析Paxlovid:不应该被神化的新冠特效药

最牛新冠口服药,未来你或许可以在网上自主购买了。

12月13日,某平台旗下互联网医院的新冠咨询门诊,一度预售辉瑞新冠口服药Paxlovid(随后被下架)。

Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦、利托那韦构成的复方制剂。

3CL蛋白酶,是病毒在翻译RNA中的关键酶之一,负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。

通过3CL蛋白酶抑制剂奈玛特韦,病毒合成的蛋白质不能被剪切,形成成熟的病毒,因而病毒也就无法进行复制。

利托那韦,则能把蛋白酶抑制剂的半衰期提高以减少患者用药次数,提高疗效。从疗效来看,Paxlovid可能是当前全球最能打的口服药之一。

当然,Paxlovid也存在诸多局限性。根据Paxlovid临床研究,其仅对高龄、具有基础疾病等特征的高危群体有效。

对于没有基础疾病,或者感染天数超过5天的高危群体,可能没有太好的治疗效果;并且,Paxlovid也不能起到预防新冠感染的作用。

考虑到Paxlovid定价不低,单个疗程价格高达2980元,未来即便放开网售,是否适合我们显然要仔细斟酌。

01 “最牛”新冠口服药

市场之所以关注Paxlovid,原因在于,其是目前全球范围内疗效最好的新冠口服药之一。

在德尔塔毒株流行期间开展的EPIC-HR临床试验中,Paxlovid对新冠病毒展示出了强大的效果。

针对有进展为重度疾病高风险的人群,接受Paxlovid后第28天,因任何原因死亡的相对风险降低89.1%。

单纯从疗效来说,Paxlovid并不差。当然,你可能会有疑惑,如今毒株已经变成了omicron,Paxlovid还有效果吗?

答案或许是肯定的。

今年下半年以来,新英格兰杂志发表了一系列研究,通过在体外测试IC50数据的形式,衡量了Paxlovid的活性。

所谓IC50,即用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度,来衡量三款产品的抗病毒能力。IC50数值越大,说明抗病毒能力越弱。

今年7月份发表的一项研究结果显示,Paxlovid针对原始毒株的IC50值为2.7微摩尔,针对omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5毒株的数据为4.8、3.9、6.9、1.8、2.9、和4.4,仅略微下降。

而根据12月7日发表的另外一篇论文,Paxlovid针对XBB毒株,相较于原始毒株,IC50数据仅高出1.3倍。

从上述数据来看,Paxlovid对omicron的多个变种毒株,依然有着不错的保护效果。

与此同时,Paxlovid还有着降低Long-covid的效果。

所谓Long-covid,简单来说就是新冠痊愈后的长期影响,可能包括体温升高、干咳、疲惫等不良反应,还极有可能引发部分患者的神经系统病症。

11月6日,美国最大的退伍军人事务卫生系统,发表了一篇名为《Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19》的研究。

结果显示,Paxlovid可将Long-covid出现的风险降低26%,急性期后死亡风险降低48%,急性期后住院风险降低30%。

从数据上来看,Paxlovid的保护效果或许不能算太强。毕竟,新冠疫苗能够将奥秘克戎导致的Long-covid发生率减少74%。

但是,在目前Long-covid治疗除了疫苗无药可用的情况下,Paxlovid的效果已经足以让人欣慰。

02 Paxlovid三大局限性

当然,任何一款药物都不能过于神化,Paxlovid也是如此。根据目前的研究来看,Paxlovid已经确证了3大局限性。

首先,只有在症状发作5天内接受Paxlovid治疗才有相应的效果,且越早接受治疗效果越好。根据Paxlovid三期临床研究,在症状发作后3天内和5天内开始治疗,相对风险分别降低了88.9%和87.8%。

使用时间的限制,对于国内使用来说或许存在一定挑战。根据现有规定,只有抗原或核酸阳性患者才有资格开设处方。

而正常情况下,只有在出现症状后的第2、3天才能显示抗原阳性。也正因此,对于患者来说,Paxlovid的用药时间显得非常急迫。

其次,对于没有基础疾病的普通人来说,Paxlovid并没有太好的治疗效果。上述提及的EPIC-HR临床,针对的是高风险人群,例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素。

 


 

FDA对其紧急使用授权,也仅限于:阳性、体重至少40公斤、有高风险发展为严重COVID-19(包括住院或死亡)的轻度至中度成人和儿童患者。

针对普通群体的EPIC-SR临床,Paxlovid最终已失败告终。今年6月份,辉瑞发布的EPIC-SR临床结果显示,Paxlovid治疗组虽然有降低风险的效果,但均未能显示出统计学意义,即有效性大概率是偶然事件。

 


 

另外,Paxlovid没有预防效果。

为了测试Paxlovid预防效果,辉瑞针对2957名密集成年人展开研究,即新冠抗原检测阴性,但96小时内接触过新冠肺炎患者的人群。

对于这部分人群,分别接受Paxlovid的5天及10天疗程预防感染。

结果显示,与接受安慰剂的参与者相比,接受5天疗程者新冠检测阳性几率降低了32%,接受10天疗程者阳性几率低37%。但与普通人群临床一样,这两个结果均没有统计学意义。

总的来说,三大局限性会严格限定Paxlovid的使用群体。

03 对年轻人“不灵”?

除了确证性的局限性之外,Paxlovid还存在一些尚未确证的局限性。

根据现有研究来看,Paxlovid在Omicron肆虐期间,对年轻群体的改善效果就存在一定疑虑。

8月24日,在《新英格兰医学杂志》上发表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》(Nirmatrelvir即为Paxlovid),便向外界提出了这一疑惑。

研究由以色列最大的医疗机构发起的,研究时间从2022年1月8日持续到3月31日,正好是Omicron突变株流行期间。

结果显示,Paxlovid老年人依然有效。

在4.3万名65岁以上的新冠患者中,接受 Paxlovid 治疗的患者中仅有11人住院,住院率为每10万人14.7例;而在未经 Paxlovid 治疗的患者中766人住院治疗,住院率每10万人58.9例。

但对于中年人来说,效果似乎不够明显。

在6.6万名40-64岁人群中,接受 Paxlovid 治疗的新冠患者住院率为每10万人15.2例,未接受治疗的患者为每10万人15.8例,二者相差并不大。

 


 

那么问题来了,为什么“浓眉大眼”的Paxlovid也玩起了双标,对待年轻人和老年人还有两副面孔?

对于出现这一问题的原因,目前并无定论。

在一些研究人员看来,这或许是因为奥密克戎毒力的下降,导致年轻人感染病毒后症状较轻;并且,新冠疫苗接种率的提升,也使得人们的对新冠病毒抵抗力增强,最终差异不够显著。

当然,这仅是猜测。实际上,上述提及的研究也有局限性。一方面,这仅仅只是一项回顾性研究,其中会参杂诸多因素导致结论存在偏差;

另一方面,虽然观察样本超过10万人,但接受Paxlovid治疗的受试者仅有3902名,仅占比2%。过小的样本,或许也导致结果的偏差。

究竟是虚惊一场,还是在Omicron流行期间对中年人效果不够显著,还有待辉瑞后续通过更多临床数据来证明。

04 复阳问题何解?

Paxlovid另外一个需要解决的问题,是复阳问题。

自Paxlovid获得紧急使用授权以来,复阳的案例不断涌现,甚至是白宫首席医疗顾问福奇、美国总统拜登在使用Paxlovid后也没能逃脱复阳的命运。

这可不是偶然。根据一项大型临床数据,接受辉瑞Paxlovid治疗的患者中,7天和30天新冠复阳率分别为3.53%和5.4%。

不过,这项研究是在德尔塔流行期间进行的。在奥密克戎流行期间患者的复阳率数据究竟如何,尚未有明确答案。

为什么使用Paxlovid会出现复阳呢?目前尚未有明确答案,仅有科学家们提出的数种假说。

其中,最接近真相的假说,是药物暴露不足。

由于服用Paxlovid的时间是在出现症状的五天内,这时身体的免疫系统还没能被完全激活,而Paxlovid已经将病毒载量降低到了不会有任何临床症状的水平。

这也就解释了,为什么服用Paxlovid后,症状会在五天内消失。

但实际上,人体内可能还隐匿着一些新冠病毒。在药物被代谢完后,人体的免疫系统却没有被完全激活,这些病毒就会再次兴风作浪。

因此,此前辉瑞CEO也曾提出,在服用完一个疗程Paxlovid后,如果新冠症状出现反复,医生应该再给患者第二个疗程用药。言下之意,就是要加疗程。

对于这一猜测,FDA也是颇为认可,要求辉瑞对服用 Paxlovid 后出现复阳的患者,测试使用第二疗程 Paxlovid的影响。并且在2023年9月30日之前报告第二疗程临床试验的初步数据。

如果成功,那么辉瑞的用药将成功增加一个疗程,对于Paxlovid的来说这也未必不是一件好事。

当然,这仅是假设。最终能否解决复阳问题,需要辉瑞去寻找答案。

05 总结

对于新冠口服药来说,需求必然不是问题,影响天花板的问题之一,自然就成了“是否能成为家庭常备用药。

眼下,Paxlovid网售放开,无疑宣告了新冠口服药未来具有较高的天花板。

虽然Paxlovid占得先机,但对于国产新冠口服药来说未尝不是机会。毕竟,Paxlovid存在一些局限性,国产口服药可以借此弯道超车。

另外,Paxlovid的过于高昂的定价,也给了国产新冠口服药更大的生存空间。

国产新冠口服药的市场之战早已打响,入局者包括众生药业、先声药业、君实生物、科兴制药、歌礼制药等。

未来,只有满足疗效、经济价值,才有可能成为最终的王者。


本文转自钛媒体

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